ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению наследственного сфероцитоза у детей

Наследственный сфероцитоз – наследственная гемолитическая анемия вследствие дефекта мембраны эритроцитов, приводящего к характерному изменению формы эритроцитов (сфероциты), которая гетерогенна по степени тяжести клинических проявлений, дефектам мембранных белков и типу наследования. Распространенность 1:2000 - 1:5000 населения. Большинство людей, имеющих данную патологию, имеет слабо или умеренно выраженный гемолиз. Обычно имеется отягощенный семейный анамнез и типичная клиническая и лабораторная картина, поэтому диагноз может быть поставлен часто достаточно легко, без дополнительных лабораторных исследований. Нетипичные случаи могут потребовать исследования белков мембраны эритроцитов для того, чтобы выявить причину дефекта мембраны, а в отсутствие семейного анамнеза, молекулярно-генетический анализ позволит определить тип наследования. Особенно важно исключить стоматоцитоз, при котором спленэктомия является противопоказанием из-за риска тромботических осложнений.

Клиническое течение НС варьирует по степени тяжести от бессимптомного до тяжелого с массивным гемолизом. Умеренно выраженный НС труден для диагностики, так как у пациентов может быть нормальный гемоглобин и содержание билирубина в сыворотке крови в пределах возрастной нормы. Выявление сфероцитов и большого числа ретикулоцитов в периферической крови помогает подтвердить диагноз. При отсутствии сфероцитов и ретикулоцитоза в периферической крови нельзя полностью исключить НС с бессимптомным течением. Иногда умеренно выраженный НС может сопровождаться другими заболеваниями, для которых характерна спленомегалия, например, инфекционный мононуклеоз. Необходимо учитывать и другие возможные причины хронического гемолиза, особенно врожденную дисэритропоэтическую анемию типа II (CDAII), если изменения в мазке периферической крови не типичные. Несколько случаев были ошибочно диагностированы в прошлом, с дальнейшей правильной постановкой диагноза только когда не был получен ответ на спленэктомию.

Возраст постановки диагноза НС также весьма варьирует. В большинстве случаев – детский и подростковый возраст, но может быть и во взрослом возрасте, даже на седьмом – девятом десятилетии жизни, т.к. НС не всегда рассматривается как причина образования камней в желчном пузыре и спленомегалии. Бессимптомное течение НС выявляется (особенно в детском возрасте) после апластического криза, вызванного парвовирус В19 инфекцией, или после гриппа. Легкие формы НС могут быть выявлены при обследовании членов семьи больного. Крайне тяжелые варианты НС, сопровождающиеся водянкой плода или мертворождением, развиваются при гомозиготном или компаунд гетерозиготном наследовании тяжелых дефектов белков вертикального цитоскелета.

Совместное наследование других гематологических нарушений, таких как бета-талассемии или СКБ, может привести к трудностям в диагностике и разнообразным клиническим проявлениям. Дефицит железа, фолатов или витамина B12 может усугубить анемию и замаскировать лабораторные проявления НС. Обтурационная желтуха изменяет состав липидов мембранного комплекса эритроцита, маскируя проявления заболевания и уменьшая гемолиз.

Клинические проявления в типичных случаях – анемия, желтуха и спленомегалия различной степени выраженности.

По степени тяжести НС принято подразделять на легкую, среднетяжелую и тяжелую форму, это коррелирует с содержанием спектрина, обнаруженном в эритроцитарной мембране – чем тяжелее форма заболевания, тем ниже содержание спектрина (табл.1). Кроме того, это дает возможность предсказать клиническое развитие заболевания и необходимость спленэктомии (уровень убедительности доказательства В).

*Данные о содержании спектрина предназначены для информации, и не являются необходимым для рутинного измерения.

Клинические проявления в большинстве купируются после спленэктомии. Однако, при тяжелой форме НС, прежде всего, где содержание спектрина в мембране эритроцита не более 50%, анемия сохраняется и после спленэктомии, и некоторые пациенты, возможно, будут нуждаться в заместительной терапии эритроцитарной массой во время интеркуррентных заболеваний (например, инфекционных заболеваний). Недавно было показано что природа дефекта мембранного белка (преобладание спектрин/анкирин или белок 3) влияет на ответ на спленэктомию (уровень убедительности доказательства С).

Диагноз НС устанавливается на основании клинических проявлений и данных лабораторного обследования (таблица 2).

Методы лабораторной диагностики НС:

Нормальная ОРЭ не исключает диагноз НС и может встречаться в 10-20% случаев НС. ОРЭ может также быть нормальной при сочетании с дефицитом железа, обтурационной желтухой, в фазе восстановления после апластического криза, когда количество ретикулоцитов увеличено. Обезвоживание клеток, происходящее в сфероцитах, при НС может быть одной из причин нормальной ОРЭ у пациентов с неудаленной селезенкой. Кроме того, положительный результат ОРЭ может быть получен у пациентов с наследственным овалоцитозом и гемолизом.

Криогемолиз, эктацитометрия и ЭМА-тест более информативны для постановки диагноза НС, так как редко дают ложноположительные результаты. Однако, эти тесты неспецифичны, и могут также обнаружить эритроциты с редкими мембранными расстройствами, такими как аномалии белка полосы 3 (например, CDAII, Юго-восточный азиатский овалоцитоз (SAO)), изменение во внутриклеточной вязкости (например, серповидные эритроциты), термочувствительный одновалентный транспорт катиона (например, криогидроцитоз). В мягких или нетипичных случаях, трудности интерпретации, вероятно, будут в тех случаях, когда результат попадает в интервал между нормальными и типичными для НС значениями. Поэтому, эктацитометрия имеет преимущество в том, что результаты представлены в виде кривой деформации, которая имеет свою форму для каждого исследуемого аномального типа эритроцита. ЭМА-тест методом проточной цитометрии может помочь дифференцировать наследственный пиропойкилоцитоз (HPP, MCV <60 фл) и наследственный овалоцитоз от НС, основываясь на классификации сокращения (степени снижения) интенсивности флюоресценции: для пиропойкилоцитоза (самое низкое) < НС < овалоцитоз< нормальный контроль. Хотя аналогичные показатели флуоресценции эритроцитов при НС получаются при других редких аномалиях эритроцитов – CDAII, SAO и криогидроцитоз – их можно отличить на основе их различных клинических особенностях (таблица 3). В части случаев аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми агглютининами за счет присоединения антител (класса IgG) к внеклеточным фрагментам белка полосы 3 ЭМА-тест может быть снижен. Другие атипичные случаи НС могут давать аномальные гистограммы, которые определяются путем наложения гистограмм в норме и контрольных при типичном НС. Нормальные результаты флуоресценции получаются у пациентов с ретикулоцитозом или аутоиммунной гемолитической анемией с холодовыми агглютининами.

Выбирая необходимый лабораторный тест для диагностики легкой или атипичной формы заболевания, необходимо учитывать чувствительность и специфичность теста, сложность его проведения и общую стоимость обследования. Поскольку НС связан со структурным дефектом цитоскелета мембраны эритроцита, результат исследований должен полностью отличить связан ли дефект эритроцита с мембраной или нет.

Идентификация дефицита мембранного белка, связанного с цитоскелетом эритроцита подтверждает диагноз НС. Подсчет мембранных белков методом электрофореза не является необходимым для диагностики в большинстве случаев, так как точный диагноз может быть поставлен на основе эритроцитарных индексов, клинических данных, семейного анамнеза и положительного результата стандартных тестов. Однако, электрофорез белков мембраны может быть информативен в тех случаях, когда клиническое состояние пациента не соответствует степени тяжести НС у других членов семьи, которые имеют НС.

Рекомендации:

Все пациенты с тяжелым и среднетяжелым течением НС нуждаются в саплементации фолиевой кислотой в дозе 1-5 мг/сут для предотвращения мегалобластных кризов (уровень убедительности доказательства С).

Апластические кризы у пациентов с НС обусловлены транзиторной красноклеточной аплазией (ТКА), развившейся вследствие инфицирования парвовирусом В19 (парвовирус В19 также вызывает развитие erythema infectiosum известную как «пятая болезнь») (уровень убедительности доказательства В). Аплазия является результатом прямого цитотоксического действия парвовируса на эритроидные предшественники, в какой-то степени могут повреждаться и предшественники других клеточных линий. Пациенты могут иметь возрастающую головную боль, слабость, диспноэ, более тяжелую чем обычно анемию и глубокое снижение числа ретикулоцитов (обычно менее 1% или 10х10⁹/л). Также может быть лихорадка, признаки инфекции верхних дыхательных путей и/или гастроинтестинальные симптомы. Кожные высыпания не имеют специфических характеристик. Ретикулоцитопения появляется примерно на 5 день заражения и продолжается в течение 5-10 дней. Утяжеление анемии происходит вскоре после ретикулоцитопении, Hb снижается до 39 г/л. Первый признак начала выздоровления от инфекции – высокий ретикулоцитоз, что при сохранении глубокой анемии иногда ошибочно трактуется как синдром гипергемолиза. Выздоровление как правило сопровождается появлением в периферической крови большого числа нормобластов (более 100 на 100 лейкоцитов). Диагноз ТКА подтверждается повышенным содержанием IgM к парвовирусу В19 в крови. При выздоровлении от парвовирусной В19 инфекции появляется защитный титр IgG, что препятствует повторному заболеванию этой инфекцией в течение всей жизни пациентов.

Хотя большинство взрослых приобрели иммунитет к парвовирусу B19, работники больницы, которые восприимчивы и имеют контакт с больными ТКА подвергаются высокому риску внутрибольничного заражения инфекционной эритемой (erythema infectiosum). Перенесенная во втором триместре беременности инфекция может привести к водянке плода и мертворождению, поэтому необходимы изоляционные меры предосторожности для персонала в случае беременности.

Контролируемых исследований по терапии ТКА не проводилось. Большая часть пациентов выздоравливают самостоятельно (уровень убедительности доказательства С). В случае глубокой анемии требуются трансфузии эритроцитарной массы (уровень убедительности доказательства С).

У пациентов, не получающих саплементацию фолатами при наличии гемолиза – развитие апластического криза обусловлено дефицитом фолатов. В этом случае терапия фолатами и витамином В12 полностью купируют криз.

Дисфункция печени и желчевыводящих путей – одно из наиболее частых осложнений НС. Гепатобилиарные осложнения можно разделить на несколько категорий: связанные с гемолизом, вызванные анемией и ее трансфузионной терапией.

Хронический гемолиз, с его ускоренным обменом билирубина, приводит к высокой заболеваемости желчнокаменной болезнью. Заметное увеличение неконъюгированной фракции были зарегистрированы в связи с генетическим дефектом глюкуронилтрансферазной системы (синдром Жильбера).

Ультразвуковое обследование популяций пациентов показало, что начало желчнокаменной болезни приходиться на возраст от 2 до 4 лет. С возрастом частота встречаемости желчнокаменной болезни увеличивается, достигая к 18 годам 30%. Распространенность этого осложнения зависит от пищевых привязанностей больных (пациенты, имеющие в рационе питания преобладание растительных волокон, реже имеют холелитиаз) и генотипа заболевания. Ксенобиотики, такие как цефалоспорины третьего поколения, могут кристаллизоваться в просвете желчного пузыря, а различия в использовании таких антибиотиков может объяснить некоторые географические различия в частоте развития холелитиаза. Обструкция общего желчного протока часто неполная, поскольку пигментные камни небольшие, но они все же могут вызывать характерные биохимические изменения холестаза.

Желчный осадок представляет собой вязкий материал, который не дает акустической тени на УЗИ и может быть предвестником развития желчного камня.

Доказано, что удаление селезенки до появления камней в желчном пузыре, полностью предотвращает их появление в дальнейшем (уровень убедительности доказательства В). Проведение холецистэктомии показано только при наличии камней в желчном пузыре (уровень убедительности доказательства С). Может быть рассмотрен вариант холецистостомии с удалением камней при наличии обученного персонала (С). Значительное количество пациентов с НС развили холелитиаз в первой декаде жизни. Высокий риск развития желчнокаменной болезни имеют пациенты с НС и сонаследованием синдрома Жильбера (уровень убедительности доказательства С). Есть свидетельства о том, что холецистэктомия может привести к изменениям в метаболизме желчных солей, которые предрасполагают к развитию карциномы толстой кишки в более позднем возрасте (уровень убедительности доказательства D).

Острый вирусный гепатит у больных с НС имеет те же самые клинические проявления, что и в общей популяции. Частота вирусного гепатита В и С у больных с НС существенно выше чем в общей популяции, вследствие трансфузионной терапии. В связи с высоким риском инфицирования вирусом гепатита В необходимо обеспечить вакцинацию пациента с тяжелой формой НС против гепатита В уже в раннем возрасте. Гепатит С у больных НС в основном встречается в виде хронического гепатита с исходом в цирроз. Лечение проводиться также, как и в общей популяции (уровень убедительности доказательства В).

Посттрансфузионная перегрузка железом и/или сонаследование наследственного гемохроматоза приводят к повреждению печени. Для раннего выявления отложения железа в печени необходимо проводить МРТ в режиме Т2* печени не реже 1 раза в год и определение содержания ферритина в сыворотке крови не реже 1 раза в 3 месяца, а при необходимости и чаще (уровень убедительности доказательства В). На значение последнего могут оказывать влияние воспаление, дефицит аскробату, заболевание печени. При выявлении высокого содержания железа в печени необходимо немедленно начать хелаторную терапию (уровень убедительности доказательства В).

У детей не встречаются. Развитие трофических язв описано у взрослых больных со средне тяжелой или тяжелой формой НС, у которых не проводилась спленэктомия. Трофические язвы как правило двухсторонние, локализованы в области лодыжек. Они могут быть как безболезненными, так и сопровождаться интенсивной болью. Патогенез до конца не ясен, наиболее вероятно они являются следствием нарушения микроциркуляции и низкой оксигенации тканей. Не исключается роль дефицита цинка в их развитии.

В случае их развития необходимо рассмотреть возможность поведения спленэктомии у этих больных, обеспечить адекватное обезболивание, постоянную обработку поверхности язвы антисептиками, при необходимости использование антибактериальных средств (местное использование антибактериальных препаратов (крем, гель, мазь и т.п.) не желательно, т.к. очень часто к ним вырабатывается устойчивость микроорганизмов раневой поверхности, при необходимости назначается системная антибактериальная терапия), физиотерапия для сохранения подвижности голеностопного сустава и нормализации венозного оттока (С), назначение цинка сульфата внутрь 200 мг 3 раза в сутки (уровень убедительности доказательства В).

К редким осложнениями НС также относят задержку роста, что связано с гипоксией тканей и расширением плацдарма гемопоэза, и может наблюдаться только при тяжелых и средне тяжелых формах НС.

Описано несколько случаев экстрамедулярный очагов кроветворения у взрослых больных с тяжелой формой НС и неудаленной селезенкой.

Наследственный сфероцитоз необходимо дифференцировать с другими наследственными гемолитическими анемиями. Основные дифференциально диагностические критерии отражены в Приложении Б.

После установления диагноза, выбора лечебной тактики пациент передается под диспансерное наблюдение педиатра и, если есть должность, гематолога по месту жительства. Терапия проводится амбулаторно, длительно. Больные и члены их семей должны быть подробно ознакомлены как с сутью заболевания, возможным осложнениям проводимой терапии, так и обучены правилам индивидуальной гигиены.

Ребенок с НС должен регулярно наблюдаться гематологом: легкая и средне тяжелая формы 1 раз в год; тяжелая форма ежемесячно. При каждом посещении гематолога необходимо оценивать общее состояние здоровья, физическое развитие ребенка, размер селезенки и толерантность к физической нагрузке.

Проведение лабораторного и инструментального обследования:

Наблюдение гематолога пациентам с легкой формой НС не требуется; со средне тяжелой формой – ежегодно.

Проведение лабораторного и инструментального обследования:

Вакцинация: не противопоказана.

Вакцинация проводится при стабильном общем состоянии, содержании гемоглобина более 90 г/л.
Перед проведением спленэтомии все пациенты должны быть вакцинированы в полном объеме в соответствии с Национальным календарем прививок, а также против пневмококковой, менингококковой и гемофильной тип В инфекций

Рекомендации по оформлению инвалидности: рекомендовано оформление инвалидности.

В целом прогноз для жизни достаточно благоприятный. Выполнение данных клинических рекомендаций позволяет сохранить полноценную работоспособность пациента. Продолжительность жизни ограничена в первую очередь развитием осложнений от проводимой терапии.

Возможность пребывания в организованном коллективе: на фоне любой терапии возможно пребывание в детском коллективе.

Возможность путешествий, поездок за границу, пребывания в детском оздоровительном лагере ограничена эпидемиологической ситуацией и возможностью непрерывно проводить назначенное лечение (в случае необходимости проведения трансфузий эритроцитной массы).

Возможность нагрузок и занятий спортом: возможны бесконтактные виды спорта (плавание, др.) при значимой спленомегалии, в остальных случаях без ограничения.

Ограничений нет.

Детородная функция не страдает.

Во время беременности возможно развитие гемолитического криза различной степени тяжести у пациенток с бессимптомной и легкой формой НС.

Возможность рождения здорового ребенка составляет более 50%, необходимо медико-генетическое консультирование. Пренатальная диагностика возможна при идентифицированной мутации у пациента

Требования к лекарственной помощи стационарной представлены в заполненной форме, представленной в таблице 5.

Приведенные в форме дозы препаратов являются усредненной величиной. В каждом конкретном случае объем эритроцитной массы и доза хелатора железа должны быть рассчитаны пациенту индивидуально, согласно инструкции к применению лекарственного препарата. Эквивалентная курсовая доза – рассчитана как доза при средней продолжительности терапии 12 месяцев.

Перечень медицинских, услуг ухода за пациентом согласно «Номенклатуре услуг в здравоохранении» представлен в таблице 6.

Кратность выполнения медицинских услуг указана с учетом необходимости длительного лечения пациента из расчета на 1 год.

Основная часть мероприятий проводиться амбулаторно под контролем педиатра и врача-гематолога. При тяжелой форме НС до проведения спленэктомии (проведение заместительной трансфузионной терапии эритроцитной массой) лечение проводиться в условиях стационара дневного или круглосуточного.

Пациенты с НС не нуждаются в специальных диетических назначениях кроме случаев развития осложнения в виде желчнокаменной болезни.

Фолиевая кислота (уровень доказательности C)

Хронический гемолиз, с его ускоренным обменом билирубина, приводит к высокой заболеваемости желчнокаменной болезнью. Пациентам со среднетяжелым и тяжелым течение заболевания показана регулярная желчегонная терапия.

При неосложненном течении НС ограничений нет. пациентам перенесшим спленэктомию противопоказано использование живых вакцин для последующей вакцинопрофилактики.

Информированное добровольное согласие пациент (опекун пациента) дает в письменном виде.

Пациенту (опекуну) должны быть разъяснены необходимость и возможные осложнения трансфузионной терапии компонентами крови. Также необходимо разъяснить пациенту показания для выполнения операции спленэктомии. Пациент должен быть предупрежден о возможных осложнениях, включая увеличение риска опасного для жизни сепсиса от инкапсулированных микроорганизмов, и особенностях последующей вакцинопрофилактики.

Мониторирование проводится в медицинских организациях, оказывающих амбулаторную и стационарную помощь гематологическим больным.

Учреждение, ответственное за мониторирование настоящего протокола, назначают в установленном порядке.

Мониторирование протокола включает в себя:

Исходными материалами при мониторировании являются:

При необходимости при мониторировании стандарта могут быть использованы и иные медицинские и немедицинские документы.

Карты пациента (приложение B) заполняются в медицинских учреждениях, определенных перечнем по оказанию медицинских услуг пациентам с орфанными заболеванями, ежегодно и передаются в учреждение, ответственное за мониторирование, не позднее, чем через 2 недели после окончания указанного срока.

В анализ включаются все карты.

В показатели, анализируемые в процессе мониторинга, входят, критерии включения и исключения из протокола, перечень медицинских услуг, перечень лекарственных средств, исходы заболевания, затраты на выполнение медицинской помощи по протоколу и др.

В настоящем протоколе рандомизация (медицинских учреждений, пациентов и т.д.) не предусмотрена.

Информацию о побочных эффектах лекарственных средств, возникших в процессе ведения больных, регистрируют в карте пациента (приложение В) и передают в соответствии с установленным порядком.

Оценка выполнения стандарта проводится один раз в год по результатам анализа сведений, полученных при мониторировании. Внесение изменений в протокол проводится в случае получения информации при получении убедительных данных о необходимости изменений требований протокола обязательного уровня.

Пациент считается включенным в мониторирование при установлении диагноза НС. Исключение из мониторирования проводится в случае смерти пациента с обязательным указанием причин смерти. В этом случае карта направляется в организацию, ответственную за мониторирование, с отметкой об исключения пациента из протокола c указанием причины смерти.

Оценка качества жизни пациента при выполнении настоящего протокола не предусмотрена.

Протокол не перестает действовать при появлении признаков другого заболевания, являющегося осложнением проводимой терапии. При развитии другого заболевания медицинская помощь пациенту оказывается в соответствии с требованиями соответствующего протокола ведения больных.

Возможные исходы НС и их характеристика представлены в таблице 7.

Расчет затрат на выполнение минимального объема медицинской помощи по протоколу проводят по формуле, утвержденной в установленном порядке. При оценке затрат учитываются все медицинские услуги, лекарственные средства, назначенные пациенту.

При включении в план оказания медицинской помощи услуг и лекарственных средств дополнительного ассортимента они включаются в рассчитываемую общую стоимость выполнения протокола.

При мониторировании стандарта ежегодно проводится сравнение результатов выполнения требований протокола.

В ежегодный отчет о результатах мониторирования включаются количественные результаты, полученные при разработке медицинских карт, и их качественный анализ, выводы, предложения по улучшению качества оказания медицинской помощи.

Отчет представляет в организацию, ответственную за мониторирование настоящего протокола.

Результаты отчета могут быть опубликованы в открытой печати

______________________________ Наименование Медицинской организации

________________________ Наименование отделения

История болезни № ___________

(при переводе указать — из ________________ в ______________________

Фамилия, инициалы пациента

_____________________________________________________________

Дата рождения __________________ Пол __ Муж __ Жен __

Возраст начала клинических проявлений

Госпитализация: экстренная, плановая (подчеркнуть)

Направлен ______________________________________________

Диагноз (указывается полностью).
основной
осложнение основного
сопутствующий

Модель пациента