ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению анемии Даймонда-Блекфена у детей

Рецензирование и обсуждение содержания клинических рекомендаций проходило на сайте НОДГО, национальных форумах, конференциях и съездах.

Анемия Даймонда-Блекфена (АДБ) - редкая форма врожденной аплазии кроветворения, в основном красноклеточной (эритроидной), раннего и детского возраста, развивающаяся в результате апоптоза эритроидных предшественников в костном мозге вследствие дефекта биосинтеза рибосом.

В настоящее время большинство генетически расшифрованных случаев АДБ являются результатом гаплотипической недостаточности генов, кодирующих белки малой или большой субъединиц рибосом; идентифицированы также единичные случаи АДБ в результате мутации генов GATA1, FLVCR1 и TFR2.

Диагноз АДБ устанавливается на основании клинических проявлений и данных лабораторного обследования (уровень убедительности доказательства А-В).

В дебюте заболевания встречается макроцитоз, ассоциированный с ретикулоцитопенией, количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно в пределах нормы, хотя легкая нейтропения встречается у 20-30% пациентов с АДБ. В дальнейшем, с возрастом, у 20-30 пациентов появляется трехростковая цитопения, которая не носит тяжелого характера и не нуждается в коррекции гранулоцитарным колониестимулирующим фактором или трансфузиями тромбоцитарной взвеси.

Костный мозг с видимым отсутствием нормобластов, в ряде случаев относительное повышение количества проэритробластов или нормальное количество проэритробластов с арестом созревания, уменьшение количества эритроидных предшественников (менее 6%), неизмененные миелоидный и мегакарицитарный ростки кроветворения.

eADA – ключевой фермент метаболизма пуринов, его отношение к патофизиологии АДБ остается изученным не до конца. Однако повышение активности eADA носит неспецифический характер. Повышение активности eADA выявляется у 90% больных АДБ, после заместительной трансфузии эритроцитарной массы активность фермента как правило нормализуется (за счет преобладания донорских эритроцитов), при исследовании активности фермента во фракции ретикулоцитов отмечается повышение активности этого фермента даже на фоне трансфузий эритроцитарной массы. Повышение активности eADA до 1,70 нмоль/мин/мгHb считается пороговым для постановки диагноза АДБ.

Повышение HbF в сочетании с повышением активности eADA позволяют дифференцировать АДБ от транзиторной эритробластопении детского возраста, которая, однако, редко встречается у детей первого года жизни.

Описано несколько случаев АДБ, когда у детей младше 3 месяцев в пунктате костного мозга отмечается увеличенное количество (до 15%) примитивных эритробластов, которые ошибочно трактовались как лейкемические лимфобласты и детям назначалась химиотерапия по поводу острого лимфобластного лейкоза.

1-я линия терапии: глюкокортикостероидная терапия (уровень убедительности доказательства А-В).

В отличие от предыдущих рекомендаций сегодня глюкокортикоидная терапия не назначается детям с АДБ на первом году жизни в связи с существенным нарушением роста ребенка. Терапию глюкокортикостероидами (ГКС; преднизолон, метилпред-низолон) начинают через 2 нед после проведенной трансфузии эритроцитной массы в возрасте 12-15 мес жизни. При существенных проблемах с венозным доступом и недоступности эритроцитной массы надлежащего качества (лейкодеплетированной и облученной) ГКС можно начинать с 6 мес; при существенном снижении темпов роста ребенка (менее 30 центилей к 12 мес) старт ГКС терапии можно отложить до 15-18 мес. Стартовая доза ГКС — 2 мг/кг/сут в течение 2 - 4 нед, при отсутствии ответа отмена в течение 3 дней; при наличии ответа (стабилизация гемоглобина выше 90 г/л, ретикулоцитоз) постепенное снижение дозы ГКС по 0,5 мг/кг/сут каждые 2 нед, при достижении дозы 1 мг/кг/сут темп снижения дозы замедлить — каждые 4 нед, возможен переход на альтернирующий режим приема препарата, скорость снижения дозы в этом случае — каждые 8 нед. Максимальная допустимая поддерживающая доза ГКС — <0,5 мг/кг/сут. На все время приема пациентом ГКС в дозах более 0,5 мг/кг/сут с целью профилактики осложнений показан прием в возрастной дозе препаратов: ингибиторы протонной помпы (ежедневно), препараты калия (ежедневно), препараты кальция (ежедневно), витамин D, триметоприм/сульфаметоксазол в дозе 5 мг/кг по триметоприму три последовательных дня в неделю.

Критерии гематологического ответа на ГКС:

В случае отсутствия ответа на первое назначение ГКС возможно повторное назначение через 1 ,5-2 года. При отсутствии ответа на повторное назначение ГКС дальнейшие попытки использования ГКС нецелесообразны.

Эффективность терапии ГКС отмечается почти в 60% случаев. В случае получения ответа на ГКС эритроциты сохраняют свои аномальные черты (макроцитоз, высокая активность eADA), что не позволяет констатировать ремиссию или излечение заболевания.

В случае развития стероидозависимых нежелательных явлений терапия ГКС прекращается и пациент переводится на регулярные трансфузии эритроцитной массой в сочетании с хелаторной терапией. На период пубертата (~10—14 лет; оценка начала пубертата проводится совместно с эндокринологом по костному возрасту и гормональному профилю) необходимо отменить ГКС сроком на 1 -4 года.

Перед началом ГКС терапии завершить основной этап вакцинопрофилактики [завершить вакцинацию против дифтерии, столбняка, коклюша, полиомиелита, гепатита В, гепатита А, туберкулеза, кори, краснухи, паротита].

Перед началом ГКС терапии необходимо провести исследования:

На терапии ГКС необходимо контролировать:

2–я линия терапии: заместительная терапия эритроцитной массой (уровень убедительности доказательства А-В)

Единственная опция для пациентов в возрасте <1 года и 10-14 лет и не ответивших на терапию 1-й линией.

Для программной заместительной терапии должна использоваться эритроцитная масса, фильтрованная от лейкоцитов, для снижения риска различных посттрансфузионных реакций (лихорадка, ЦМВ-инфекция, аллоиммунизация). Пациентам, ранее получавшим иммуносупрессивную терапию, необходимо трансфузировать облученную эритроцитную массу. Пороговое значение Hb для проведения гемотрансфузии:

Рекомендуется нормотрансфузионный режим заместительной программной терапии эритроцитной массой, т.е. содержание НЬ после трансфузии должно составлять 115-120 г/л. Объем трансфузируемой эритроцитной массы 10-15 мл/кг, кратность — каждые 3 - 4 нед. Для трансфузии используется индивидуально подобранная лейкодеплети-рованная и облученная эритроцитная масса (уровень убедительности доказательства А).

Перед первой трансфузией эритроцитной массы необходимо проведение фенотипирования эритроцитов пациента по системе АВ0, Rh- фактору и редким группам крови (Kell и др.).

На фоне заместительной трансфузионной терапии необходимо контролировать

Трансфузионную заместительную терапию эритроцитной массой не рекомендуется сочетать с ГКС терапией в связи высоким риском осложнений.

Заместительная терапия эритроцитной массой должна сопровождаться адекватной хелаторной терапией (уровень убедительности доказательства В).

Хелаторная терапия должна быть инициирована как можно раньше, оптимально с 6 мес, но не позже 2 лет. Хелаторную терапию рекомендуется начинать после 5 трансфузий эрироцитной массы и/или повышения ферритина сыворотки >500 мкг/л (уровень убедительности доказательства В). Отменяться хелаторная терапия может при достижении верхней границы возрастной нормы содержания ферритина сыворотки при условии прекращения заместительной трансфузионной терапии и нормализации содержания железа в печени и миокарде, оцененных методом МРТ Т2^* (для печени возможно методом определения содержания железа в сухом веществе печени). Хелаторы: деферазирокс [начальная доза 30 м г/кг/сут peros ежедневно, далее с шагом 5 м г/кг/сут повышается до максимальной дозы 45 м г/кг/сут или понижается в зависимости от концентрации ферритина сыворотки (уровень убедительности доказательства В)], при содержании ферритина сыворотки менее 500 мкг/л доза снижается до 125-250 мг/сут (уровень убедительности доказательства С), дефероксамин [начальная доза 40 мг/кг/сут подкожно 5 дней в неделю в виде дли тельной инфузии (8 -12 ч), при необходимости интенсивной хелации, в случае развития застойной сердечной недостаточности 100 мг/кг/сут непрерывно внутривенно капельно в течение 7-10 дней (уровень убедительности доказательства А-В)]. Для интенсификации хелаторной терапии может использоваться комбинация деферазирокса [30 мг/кг/сут per os ежедневно] в сочетании с дефе-роксамином [40-50 мг/кг/сут подкожно ежедневно в течение 8-12 ч) (уровень убедительности доказательства С)]. Применение деферипрона в качестве препарата 1-й линии нецелесообразно в связи с высоким риском развития агранулоцитоза, и его назначение возможно только при наличии противопоказаний к деферазироксу и дефероксамину.

При проведении хелаторной терапии необходимо контролировать:

2-я линия терапии: трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (уровень убедительности доказательства В-С).

При отсутствии эффекта на ГКС-терапию трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от родственного или неродственного HLA-совместимого донора может рассматриваться как альтернатива пожизненной заместительной терапии эритроцитной массой для пациентов младше 9 лет (уровень убедительности доказательства В).

ТГСК может рассматриваться как радикальный метод лечения для пациентов младше 9 лет в случае наличия родственного HLA-совместимого донора у трансфузионно зависимых пациентов, не отвечающих на глюкокортикоиды и учитывая риск прогрессивного угнетения кроветворения и развития злокачественных заболеваний у больных АДБ, ответивших на ГКС-терапию (уровень убедительности доказательства В).

В настоящее время, по данным регистров АДБ Франции и Германии, бессобытийная выживаемость при проведении ТГСК от родственного HLA-совместимого донора в возрасте младше 9 лет составляет 94%, а в более старшем возрасте 55%. При этом родственный донор должен быть обследован для исключения субклинической формы АДБ.

У пациентов младше 9 лет неродственная HLA-совестимая ТГС К также может рассматриваться как вариант радикальной терапии (уровень убедительности доказательства С). В настоящее время, по данным регистров АДБ Франции и Германии, бессобытийная выживаемость при проведении ТГСК от неродственного HLA-совместимого донора пациента младше 9 лет составляет 85%.

Альтернативная терапия (уровень убедительности доказательства D)

Описаны случаи достижения ремиссии при использовании лейцина [по 700 мг/кг/м² три раза в сутки] и сотатерцепта (0,75-1,0 мг/кг подкожно каждые 3 нед), однако в клиническ их рандомизированных исследованиях эффективность такой терапии не доказана.

АДБ необходимо дифференцировать со следующими состояниями и заболеваниями:

После установления диагноза, выбора лечебной тактики, подбора доз препаратов пациент передается под диспансерное наблюдение педиатра (если есть должность - гематолога) по месту жительства. Терапия проводится амбулаторно, длительно/пожизненно. Больные и члены их семей должны быть подробно ознакомлены как с сутью заболевания, возможным осложнениям проводимой терапии, так и обучены правилам индивидуальной гигиены. Профилактическая вакцинация проводиться в соответствии с Национальным календарем. Необходимые мероприятия при диспансерном наблюдении представлены в таблице 1.

В целом прогноз для жизни достаточно благоприятный. Выполнение данных клинических рекомендаций позволяет сохранить полноценную работоспособность пациента. Продолжительность жизни ограничена в первую очередь развитием осложнений от проводимой терапии.

Спонтанная ремиссия АДБ возможна в примерно 20% случаев к 25 годам независимо от ранее проводимой терапии.

Осложнение заместительной терапии эритроцитной массой – посттрансфузионная перегрузка железом – может существенно сокращать продолжительность жизни и ухудшать качество жизни больных.

Продолжительность жизни больных: до 40 лет доживает 75,1±4,8% больных; в случае достижения ремиссии или медикаментозной ремиссии выживаемость составляет 85-100%; трансфузионно зависимые пациенты доживают до взрослого возраста в 60% случаев.

Общая выживаемость после родственной совместимой ТГСК, если она проводилась до 9- летнего возраста, составляет 95%, после неродственной полностью совместимой ТГСК – 85%.

Смертность пациентов с АДБ зависит от развития и степени тяжести осложнений от проводимой терапии (посттрансфузионная перегрузка железом, инфекции, осложнения после ТГСК) – 67%, связана с прогрессией заболевания (тяжелая аплазия кроветворения, злокачественные заболевания) – 22%, не установлена причинная связь – 11% случаев.

Возможность пребывания в организованном коллективе: на фоне любой терапии возможно пребывание в детском коллективе. Возможность путешествий, поездок за границу, пребывания в детском оздоровительном лагере ограничена эпидемиологической ситуацией и возможностью непрерывно проводить назначенное лечение. Возможность нагрузок и занятий спортом: возможны бесконтактные виды спорта (плавание, др.).

При отсутствии ТГСК избегать профессий, связанных возможными травмами. При успешной ТГСК ограничений нет.

Без ТГСК детородная функция обычно не страдает, после проведенной ТГСК возможно бесплодие.

Физиологические изменения, происходящие при беременности, могут вызвать повышение потребности как в ГКС, так и в трансфузиях эритроцитной массы.

Семья больного АДБ

При генетическом консультировании необходимо учитывать высокую вероятность рождения больного ребенка в данной семье при последующих беременностях. Пренатальная диагностика возможна при идентифицированной мутации у пациента; в ~30% случаев мутацию выявить не удается, следовательно проведение пренатальной диагностики становиться невозможно.

Больной АДБ

При генетическом консультировании необходимо учитывать крайне высокую вероятность рождения больного ребенка.

У пациентов мужского пола при идентифицированной мутации возможно проведение генетического исследования спермы для определения риска передачи данного заболевания следующему поколению. В случае выявления только мутантного аллеля – риск рождения больного ребенка составляет 100%, деторождение не рекомендуется. В случае наличия нормального и мутантного аллеля – показана ЭКО с предимплантационной диагностикой.

У пациентов женского пола при идентифицированной мутации возможно ЭКО с предимплантационной диагностикой.

Требования к лекарственной помощи стационарной представлены в заполненной форме, представленной в таблице 3.

Приведенные в форме дозы препаратов являются усредненной величиной. В каждом конкретном случае доза преднизолона (метилпреднизолона), препаратов хелаторов железа и объем эритромассы должны быть рассчитаны пациенту индивидуально, согласно инструкции к применению лекарственного препарата. Эквивалентная курсовая доза – рассчитана как доза при средней продолжительности терапии 12 месяцев (заболевание требует пожизненного лечения).

Перечень медицинских, услуг ухода за пациентом согласно «Номенклатуре услуг в здравоохранении» представлен в таблице 4 и 5.

кратность выполнения медицинских услуг указана с учетом необходимость пожизненного (в случае невозможности проведения ТГСК) лечения пациента из расчета на 1 год.

кратность выполнения медицинских услуг указана с учетом необходимость пожизненного (в случае невозможности проведения ТГСК) лечения пациента из расчета на 1 год.

Основная часть мероприятий проводиться амбулаторно под контролем педиатра и врача-гематолога. Однако первоначальное обследование и первичное назначение терапии целесообразно проводить в дневном или круглосуточном стационаре (в зависимости от тяжести состояния больного) ЛПУ, в структуре которого должно быть отделение (палата) анестезиологии-реанимации, отделение хирургии. Обязательное наличие цитологической, биохимической и экспресс-лаборатории. Принимая во внимание тот факт, что анемия Даймонда-Блекфена является орфанным заболеванием целесообразно направлять пациентов 1 раз в год для оценки качества оказываемой медицинской помощи и проведения при необходимости высокотехнологичного медицинского обследования (например, исследование генов, МРТ в режиме Т2*) в акретитованные для данных исследований учреждения.

Пациенты с анемией Даймонда-Блекфена не нуждаются в специальных диетических назначениях кроме случаев развития осложнения проводимого лечения в виде инсулинзависимого сахарного диабета (вследствие терапии глюкокортикостероидами или трансфузионной перегрузки железом).

Группа лекарственных средств основного ассортимента

Группа лекарственных средств дополнительного ассортимента

Мониторирование проводится в медицинских организациях, оказывающих амбулаторную и стационарную помощь гематологическим больным.

Учреждение, ответственное за мониторирование настоящего протокола, назначают в установленном порядке.

Мониторирование протокола включает в себя:

При необходимости при мониторировании стандарта могут быть использованы и иные медицинские и немедицинские документы.

Карты пациента (приложение B) заполняются в медицинских учреждениях, определенных перечнем по оказанию медицинских услуг пациентам с орфанными заболеванями, ежегодно и передаются в учреждение, ответственное за мониторирование, не позднее, чем через 2 недели после окончания указанного срока.

В анализ включаются все карты.

В показатели, анализируемые в процессе мониторинга, входят, критерии включения и исключения из протокола, перечень медицинских услуг, перечень лекарственных средств, исходы заболевания, затраты на выполнение медицинской помощи по протоколу и др.

В настоящем протоколе рандомизация (медицинских учреждений, пациентов и т.д.) не предусмотрена в связи с малым количеством больных, анемия Даймонда-Блекфена является орфанным заболеванием со средней частотой встречаемости 1 пациент на 5 000 000 населения.

Информацию о побочных эффектах лекарственных средств, возникших в процессе ведения больных, регистрируют в карте пациента (приложение B) и передают в соответствии с установленным порядком.

Оценка выполнения стандарта проводится один раз в год по результатам анализа сведений, полученных при мониторировании. Внесение изменений в протокол проводится в случае получения убедительных данных о необходимости изменений требований протокола обязательного уровня.

Пациент считается включенным в мониторирование при постановке диагноза АДБ и заполнении на него карты пациента. Исключение из мониторирования проводится в случае смерти пациента с обязательным указанием причин смерти.

В этом случае карта направляется в организацию, ответственную за мониторирование, с отметкой об исключения пациента из протокола c указанием причины смерти.

Оценка качества жизни пациента при выполнении настоящего протокола не предусмотрена.

Протокол не перестает действовать при появлении признаков злокачественного заболевания или другого заболевания, являющегося осложнением проводимой терапии. При развитии другого заболевания медицинская помощь пациенту оказывается в соответствии с требованиями соответствующего протокола ведения больных.

Протокол перестает действовать после выполнения ТГСК (медицинская помощь пациенту оказывается в соответствии с требованиями протокола ТГСК).

Возможные исходы АДБ и их характеристика представлены в таблице 6.

Расчет затрат на выполнение минимального объема медицинской помощи по протоколу проводят по формуле, утвержденной в установленном порядке. При оценке затрат учитываются все медицинские услуги, лекарственные средства, назначенные пациенту.

При включении в план оказания медицинской помощи услуг и лекарственных средств дополнительного ассортимента они включаются в рассчитываемую общую стоимость выполнения протокола.

При мониторировании стандарта ежегодно проводится сравнение результатов выполнения требований протокола.

В ежегодный отчет о результатах мониторирования включаются количественные результаты, полученные при разработке медицинских карт, и их качественный анализ, выводы, предложения по улучшению качества оказания медицинской помощи.

Отчет представляет в организацию, ответственную за мониторирование настоящего протокола.

Результаты отчета могут быть опубликованы в открытой печати

Унифицированная шкала оценки включает в себя:

В случае проведения ГКС терапии необходимо указать: препарат ____________________, стартовая доза ______ мг/кг/сут, длительность приема полной дозы ________ дней, получен или нет эффект, в случае достижения эффекта указать поддерживающую дозу ___________ мг/кг/сут; Hb _______ г/л, RBC _______ 10⁹/л, число ретикулоцитов ______ %, содержание растворимого транферринового рецептора в сыворотке крови ______ мг/л

В случае проведения заместительной терапии указать:

суммарный объем за год (мл) ___________________________________________ интервал с которым проводились переливания донорской эритроцитной массы (недели) ___________________ концентрация Hb до переливания _______ г/л (указывается средняя величина за год наблюдения) концентрация Hb после переливания ________ г/л (указывается средняя величина за год наблюдения)

хелаторная терапия не проводилась / проводилась (не нужное зачеркнуть) если проводилась указать:
препарат _______________________ доза (мг/кг/сут)________________________

В случае достижения одного из ниже перечисленного указать дату:

Заполняется экспертом